Avantor 医薬品原薬中のニトロソアミン不純物の測定　DMFとNDMAの共溶出に関連する問題への対処 8(8)

avantorsciences.com|Chromatographywhitepaper8精度と再現性をさらに評価するために、PSUメソッドで指定された6種類のニトロソアミンを含むCQサンプルの6回の注入を実行しました。(表6)CQ標準は、バルサルタン中のAMDNおよびABMNのIA限界に相当する02gn/Lmの濃度で調製されました。決定された精度は予想範囲の01%以内で、%VC値はすべて3.1%未満であり、優れた精度と再現性を示しました。Determinedconcentration(ng/mL)%Accuracy%CVInj#1Inj#2Inj#3Inj#4Inj#5Inj#6NDMA18,3418,9518,2618,6918,8718,4993,001,53NMBA19,5619,9719,3019,5218,8718,9696,812,12NDEA19,0318,2717,9817,8717,8918,7291,372,65NEIPA19,1519,7520,0818,7818,5419,4596,463,02NDIPA19,9220,0918,9420,1119,9618,9798,332,82NDBA19,4019,0020,1119,0919,2019,7297,092,196表:CQサンプルの6回の反復注入の精度と再現性のデータ最後に、このメソッドは、1ng/mLのレベルでニトロソアミン標準溶液を添加したバルサルタン原薬の分析に適用されました。シンプルな抽出プロトコルを使用して、バルサルタンを沈殿させながら、1%ギ酸水溶液でニトロソアミンを抽出しました。9)図4に、得られたMRMクロマトグラムの例を示します。クロマトグラフィーの分離はすべての分析物で達成され、等重分析物APIDNとAPDNは明確に分離されます。APIENのシンコンフォーマーとアンチコンフォーマーは部分的に分離されますが、定量化のために単一のピークとして統合されます。表2によれば、1日高用量原薬中のAEDNのIA制限は33bppに相当します。したがって、このメソッドは規制当局が要求する低bpp範囲で優れたパフォーマンスを明らかに示しています。DOL値とQOL値は、L1校正レベルで得られた個々のMRMクロマトグラムから決定された信号対雑音比に基づいて推定され、表7にまとめられています。これらの値は、テストされた方法論を使用して達成できる低いbpp感度を明確に示しています。ng/mLppb*S/N(3σ)atL1levelLODLOQLODLOQNDMA99,10,0400,1340,602,01NMBA433,10,0090,0310,140,46NDEA197,70,0100,0330,150,50NEIPA31990,0010,0040,020,06NDIPA12040,0030,0110,050,17NMPA4010,0100,0330,150,50NDPA34280,0010,0040,020,06NDBA629,90,0060,0210,100,32表7:推定されたDOL値とQOL値*withrespectto66.67mg/mLdrugsubstance.正確な定量を可能にするためのFMDおよび溶液からの潜在的な干渉の評価最終医薬品（原薬および賦形剤など）の分析では、特にDDMが高い医薬品の場合、さらなる分析上の課題が生じます。原薬または賦形剤による干渉の可能性と低い検出限界が必要なため、場合によっては、マトリックスの影響を軽減するためにEPSなどのサンプルの精製および濃縮アプローチを採用する必要がある可能性があります。02、3)2さらに、他の低分子量微量不純物による干渉により、定量が不正確になる可能性があります。CHROMATOGRAPHYSOLUTIONS他のサルタン、ラニチジン、メトホルミンなどの他の原薬の分析では、IPAを適切に除去するために別の抽出方法が必要になる場合があります。02、1、22)2(サンプル調製手順によれば原薬15ppbに相当し、単一ニトロソアミンの最低AIを下回ります)N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)とNDMAの共溶出により、NDMAが過剰に定量化される可能性があることが報告されています。Yangら24) は、LC-高分解能MS（LC-HRMS）で検査した38種類のメトホルミン医薬品のうち16種類に、AI限界である96ng/日を超える量のNDMAが含まれていたと民間検査機関が報告した事例を文書化しています。しかし、その後の同じサンプルのFDA検査では全体的に低い値が報告され、AI閾値を超えるNDMAが含まれていると判定されたサンプルは8個のみでした。