Avantor 医薬品原薬中のニトロソアミン不純物の測定　DMFとNDMAの共溶出に関連する問題への対処 4(4)

avantorsciences.com|Chromatographywhitepaper4ニトロソアミンの1日あたりの許容摂取量は原薬の最大1日用量(DDM)に関連しているため、薬剤ごとに異なる濃度のニトロソアミンが許容されます(表2)。ただし、これらの制限は、医薬品に単一のニトロソアミンが含まれている場合にのみ適用されます。複数のニトロソアミンが検出されるシナリオでは、1日の最大用量レベルが異なる場合があります。7、8、9)このホワイトペーパーでは、規制当局が参照するさまざまなニトロソアミンを測定するためのCL-SM/SMアプリケーションの開発について説明し、最初にIPAからこれらの化合物を分離する方法を示します。次に、質量分析を分析にどのように適用して、必要な検出限界を達成できるかを検討します。最後に、医薬品中のAMDNの定量化において誤差を引き起こす可能性があると報告されている残留FMDの存在を調査し、生じている問題を軽減するための潜在的な戦略について議論します。表2:1日の最大用量に基づいた、ニトロソアミン不純物の許容可能な1日摂取量を含むサルタンIPAのリストDrugMaximumdailydose(mg/day)AcceptableintakeNDMA(ng/day)AcceptableintakeNDMA(ppm)AcceptableintakeNDEA(ng/day)AcceptableintakeNDEA(ppm)AcceptableintakeNMBA(ng/day)AcceptableintakeNMBA(ppm)Valsartan320960,326,50,083960,3Losartan100960,9626,50,27960,96Irbesartan300960,3226,50,088960,32Azilsartan80961,226,50,33961,2Olmesartan40962,426,50,66962,4Eprosartan800960,1226,50,033960,12Candesartan32963,026,50,83963,0Telmisartan80961,226,50,33961,2材料と方法CL-SMアプリケーションは、CLnoixEDACLPHUシステム(xeicS、mahgnimarF)を備えたxeicSPARTQ®0056+CL-SM/SMシステムで実行されました。CL分離は、001x2.1mm寸法のrotnavA®ECA®eroCartlUC81およびlynehpiB3.5μm表面多孔質粒子カラム、およびrotnavA®ECA®lecxEC812μm完全多孔質粒子カラムで実行されました。(RWV、htrowrettuL)溶媒と試薬はRWV(htrowrettuL)から購入しました。AMDN、AEDN、ADIPN、APDN、ABDN、APMN、AMDN-d6、およびバルサルタン標準物質は、RWV、htrowrettuL、ABMN、APIEN(キエフ)のetaninEdtLから購入し、ABMN-d3、AEDN-d01、およびABDN-d81はCGLdtL(テディントン)から購入しました。サンプルと標準は、ニトロソアミン不純物の分析に関するPSUの一般章に記載されている方法に従って調製されました。11002gn/LmのAMDN、ABMN、APIEN、APIDN、APDN、APMN、およびABDNを含む標準を調製しました。AEDNの231gn/Lm溶液。内部標準溶液には、01μg/LmAMDN-d6およびABMN-d3、1μg/LmAEDN-d01およびABDN-d81が含まれていました。L1～L7校正溶液は表3に従って調製しました。スパイクされたバルサルタンサンプルは、80mgの原薬を6および9μLのそれぞれの標準溶液と12μLの内部標準溶液をスパイクすることによって調製されました。CHROMATOGRAPHYSOLUTIONSただし、すべての場合において、レベルはng/日のオーダーであるため、高感度で選択的な検出システムを使用する必要があります。このため、このクラスの変異原性化合物の分析には質量分析が日常的に使用されるようになりました。質量分析計は医薬品市場では日常的に使用されていますが、最終製品の試験における日常的な定量分析には通常使用されません。その結果、UVなどの他の検出器には存在しない、対処する必要があるさまざまな課題が生じています。これについては、この記事の後半で詳しく説明します。続いて、1173μＬの１％ギ酸（水溶液）を添加してニトロソアミンを抽出し、同時にバルサルタンを沈殿させました。サンプルを2500rpmで20分間ボルテックスし、その後6,000rpmで20分間遠心分離し、WhatmanMini-UniPrep0.45μmPVDFシリンジレスフィルターを使用して濾過しました。