Avantor 医薬品原薬中のニトロソアミン不純物の測定　DMFとNDMAの共溶出に関連する問題への対処 3(3)

図2:ニトロソアミン生成の反応スキーム図3:主なニトロソアミンイベントのタイムライン表1:AMEおよびADFによって1日あたりの暴露限度が定義されている8種類のニトロソアミンのリスト。これらの制限は、最終製品に単一のN-ニトロソアミンが含まれる場合にのみ適用されることに注意してください。複数のN-イトロサミンについては、異なる閾値セットが設定されています。June2018NDMAinvalsartandetectedPharmacyrecallsNDEAinvalsartandetectedSept2018Article31triggeredbyEMANDMAinpioglitazonedetectedJan2019NMBAinHLlosartandetectedEndofArticle31reviewEDQMinformedNMPAfoundinvalsartanRanitidineArticle31triggeredSept2019NDMAreportedinmetforminDec2019FDArequeststhatallranitidineproductsarewithdrawnApril2020EMAreleaseNitrosamineimpuritiesinhumanmedicinalproductsJune2020EMAreleaseFAQonnitrosamineimpuritiesinhumanmedicinev.1Aug2020FDAreleaseofControlofNitrosamineinHumanDrugsFeb2021Chromatographywhitepaper|avantorsciences.com3考慮すべきニトロソアミンの追加の理論的供給源は、医薬品内でのより高分子量のIPA様ニトロソアミンの形成です。バルサルタンの場合、許容可能な低レベルであるにもかかわらず、2つのバルサルタンに特有のニトロソアミンが1つのIPA製造業者によってAMEに対して確認されました。4)図3に要約されているように、バルサルタンにおけるAMDNの最初の観察以来、規制の状況は非常に急速に進化しました。0202年9月、ADFはヒト用医薬品中のニトロソアミン不純物の管理に関する文書を発表しました。この文書は1202年2月に最近更新されました。7)8102年以降、AMDN以外のニトロソアミンが、ラニチジンやピオグリタゾンなどの他のIPA/医薬品とともに、他のテトラゾール環含有サルタン医薬品からも検出されています。ADFとAMEは、製造プロセス中に生成される可能性があり、したがって医薬品中に潜在的に存在する可能性があるいくつかのニトロソアミンを強調しています。N-nitrosamineAbbreviationFDAlimitng/dayEMAlimitng/dayN-nitrosodimethylamineNDMA96,096,0N-nitrosodiethylamineNDEA26,526,5N-nitrosoethylisopropylamineNEIPA26,526,5N-nitroso-diisopropylamineNDIPA26,526,5N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyricacidNMBA96,096,01-Nitroso-4-methylpiperazineMeNPN/A26,5N-nitrosodibutylamineNDBA26,526,5N-nitrosomethylphenylamineNMPA26,534,3CHROMATOGRAPHYSOLUTIONS世界保健機関は、HCIM7(R1)8)ガイドラインに概説されている原則を使用して、変異原性不純物の許容可能な1日の摂取制限を決定しました。この情報は、特定の薬剤に対する変異原性不純物の許容される1日の摂取量を決定するために使用されます。これらは、指定された一日の許容摂取量とともに表1に強調表示されています。4、7、9)さらに、当局は発がん性不純物はICHM7(R1)ガイドラインに従って評価する必要があると規定していることにも留意する必要があり、実際、EMAの文書ではEPAガイドラインに基づいて定期的に監視されている16種類のニトロソアミンについて言及しています。4、10)したがって、溶媒、中間体、原薬および医薬品内のこれらの不純物の分離と検出は、製薬業界内で非常に重要になっています。