Avantor 医薬品原薬中のニトロソアミン不純物の測定　DMFとNDMAの共溶出に関連する問題への対処 2(2)

図1:N-ニトロソアミンの化学構造アブストラクト8102年、バルサルタンのバッチから、変異原性不純物のHCI許容摂取制限を超えるレベルのN-ニトロソジメチルアミン（AMDN）が検出されました。それ以来、ニトロソアミンの分析は製薬業界にとって大きな焦点となっています。イントロダクション8102年7月、バルサルタンのバッチ中に小さな変異原性化合物が検出されたことにより、低分子製造の製薬業界の状況が一変しました。バルサルタンは、高血圧と心不全の治療に使用される、処方箋のみが必要な選択的アンジオテンシンII受容体拮抗薬(BRA)です。CQ化学者は日常分析中にニトロソアミンであるN-ニトロソジメチルアミン(AMDN)の存在を特定し、その後、影響を受けたバッチの平均濃度が66.5mppであると報告しました。　1) これは患者の安全に悪影響を与えるのに十分な量です。2)ニトロソアミンは、アミンに結合したニトロソ基を含む化合物の一種であり(図1)、senraBとeegaMによって最初に報告され、AMDNがラットに肝腫瘍を引き起こすことを発見しました。avantorsciences.com|Chromatographywhitepaper2ニトロソアミンは、第二級アミンと亜硝酸塩の反応によって形成される可能性があります(図2)。したがって、バルサルタンで同定されたAMDNは、lCnZ2触媒によるFMDのジメチルアミン(AMD)とOCへの不均化に由来するものと考えられます。その後、AMDが反応します。亜硝酸ナトリウムを使用するとAMDNが生成されます。また、後続の合成ステップからの亜硝酸塩またはアミンのキャリーオーバーがニトロソアミンの形成を引き起こす可能性があることも提案されています。特に、リサイクル溶剤の使用など、外部ソースからの汚染がニトロソアミンの潜在的な発生源として注目されています。6)CHROMATOGRAPHYSOLUTIONS影響を受ける可能性のある材料中のニトロソアミンの同定と低レベルの測定は困難であり、高感度の分析技術の適用が必要です。このホワイトペーパーでは、規制情勢の進化をレビューし、規制当局が参照するニトロソアミン不純物を測定するための分析法の開発について説明します。これらの化合物を医薬有効成分(API)から分離する方法の開発と、必要な検出限界に確実に到達できるようにするための質量分析(MS)の応用について説明します。さらに、発生する不正確な定量のリスクを軽減するための戦略とともに、特にN,Nジメチルホルムアミド(DMF)による干渉の可能性も考慮します。突然変異誘発性化合物は細胞内の遺伝情報を損傷し、がんを引き起こす可能性のある突然変異を引き起こします。細胞への損傷は、AND配列とAND構造との相互作用によって引き起こされます。ANDの変化は、生物の体細胞や生殖細胞に永久的な遺伝性の変化をもたらし、将来の世代に受け継がれる可能性もあります。ニトロソアミンなどの変異原性化合物を検出し、その生成を可能な限り回避することが重要です。その後の研究では、試験された003を超えるニトロソアミンのうち、ほぼ09％がさまざまな動物に対して発がん性があることが示されました。3)それ以来、ニトロソアミンは環境サンプル、飲料水、加工食品など多くの情報源で報告されています。医薬品中にそれらが形成される可能性があることは、0791年代にアミノフェナゾンからAMDNが検出されたことで確立されました。この場合、AMDNはIPAの加水分解によるジメチルアミンの放出、その後のニトロソ化剤の存在下でのニトロソ化によってIPA分解生成物として形成されると考えられていその後、アミノピリミジン、アミトリプチリン、クロラムフェニコール、オキシテトラサイクリン、プロマジン、プロポキシフェン、クロルプロマジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、トリミプラミン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、イミプラミン、メタピリレンなど、他のいくつかのAPIの合成中にニトロソアミンが生成する可能性があることが報告されています。4,5)ました。4)2018年にバルサルタン製剤のバッチから高レベルのNDMAが検出されたことにより、このクラスの潜在的な変異原性の不純物に改めて注目が集まるようになりました。不純物プロファイリング中に同定された他のニトロソアミンの形成についても、同様の反応スキームが提案されています。